SPSP – Sociedade de Pediatria de São Paulo
Texto divulgado em 27/03/2020
Relatoras:
Heloísa Helena de Sousa Marques
Silvia Bardella Marano
Departamento Científico de Infectologia da SPSP
Introdução
As doenças autoimunes (DAI) atingem cerca de 5 a 7% da população mundial, predominantemente mulheres, e constituem um grupo complexo e heterogêneo. Há mais de 80 DAI diferentes descritas e, entre elas, as doenças reumáticas (DR) e as doenças inflamatórias intestinais (DII) constituem a maior significativa desse grupo.¹
As DAI representam importante causa de morte, equiparando-se ao câncer e às doenças cardíacas, afetando adultos jovens, especialmente mulheres, muitas delas em idade fértil. A segurança no uso de produtos biológicos e de medicamentos imunossupressores, bem como os eventos adversos nas gestantes e nos fetos não são ainda completamente conhecidos.
Com o aumento do uso dos agentes biológicos nas DR e DAI, surgem dúvidas a respeito da sua compatibilidade com a reprodução e o impacto desses tratamentos sobre a gestante, o feto e a criança após o nascimento, incluindo a resposta à vacinação.
Os possíveis efeitos do uso dos biológicos na função imune da criança, risco de infecção e resposta à vacinação são limitados, necessitando serem melhores avaliados.
Essa revisão tem como propósito oferecer informações atualizadas e conduta do Departamento de Infectologia da SPSP sobre o tema.
Biológicos
Biológicos são produtos fabricados a partir de biotecnologia, à base de anticorpos monoclonais, proteínas de fusão celular, anti-interleucinas e bloqueadores de coestimulação do linfócito T, que inativam ou bloqueiam alvos específicos, como células, citocinas e mediadores imunes presentes de forma anormal na circulação.²
A introdução dos agentes biológicos foi uma revolução no controle das doenças reumáticas e doenças autoimunes em geral (Quadro 1).
As drogas convencionais antirreumáticas modificadoras de doença (cDMARDs) permanecem sendo os medicamentos de primeira linha para artrite reumatoide (AR), e a indicação dos produtos biológicos (bDMARDs) é somente para pacientes que não respondem ao cDMARDs, que têm demonstrado alcançar elevada taxa de remissão.
Em gestantes com doença ativa, sem resposta aos cDMARDs autorizados para uso na gestação, deve-se considerar as diferenças da passagem dos Anti-TNF pela placenta antes da indicação de seu uso; no Quadro 2 há descrição do risco, segundo FDA.
Inúmeros estudos nos mostram que a doença em atividade é fator importante de risco para gestantes, podendo causar maior taxa de aborto, prematuridade, baixo crescimento intrauterino, entre outros, e que suspender o biológico durante a gestação pode acarretar reativação da doença.
Quadro 1. Biológicos mais usados e respectivos mecanismos de ação²
| DROGA | MECANISMO DE AÇÃO |
| Adalimumabe | Anti-TNF (Ac monoclonal humano IgG1) |
| Abatacepte | Proteína de fusão contra CTLA4 |
| Anankira | Antagonista do receptor de interleucina-1 |
| Canaquinumabe | Anti-interleucina-1 (IL-1) |
| Certolizumabe pegol | Anti-TNF (fragmento Fab- fragment antigen-binding) |
| Etanercepte | Anti-TNF (proteína de fusão) |
| Eculizumabe | Anti-C5 |
| Golimumabe | Anti-TNF (Ac monoclonal humano IgG1) |
| Infliximabe | Anti-TNF (Ac monoclonal humano-murino IgG1) |
| Rituximabe | Ac monoclonal anti-CD20 (células B) |
| Tocilizumabe | Inibe a sinalização mediada pelos receptores de interleucina 6 |
| Ustequinumabe | Anti-IL23 |
Quadro 2. Biológicos e classificação de risco para o feto, adaptado e resumido de acordo com U.S. FDA³
| DROGA | RISCO FDA | CLASSIFICAÇÃO |
| Adalimumabe,certolizumabe, tanercepte, golimumabe e inflixumabe | B | Estudo em animais sem risco, porém sem estudos controlados em humanos ou estudos animais com risco que não foi comprovado em humanos no 1º trimestre (sem evidência de risco mais tardiamente) |
| Rituximabe | C | Estudos em animais revelam efeito teratogênico, mas sem estudos controlados em humanos ou estudos em animais e humanos não disponíveis |
Biológicos e repercussões na gestação e lactação4,5
O uso de drogas AR durante a gravidez deve levar em conta os seus efeitos na atividade da doença, na gravidez e efeitos adversos maternos, assim como no desenvolvimento fetal, no potencial teratogênico, no aleitamento e tardios potenciais na prole.
A transferência de anticorpos no primeiro trimestre ocorre por difusão passiva e é muito baixa. A transferência transplacentária ativa de anticorpos para o feto só ocorre a partir do segundo trimestre da gestação, mediados por um receptor neonatal (FcRn), expresso em células embrionárias sinciciais originadas dos trofoblastos, alcançando nas últimas semanas de gestação níveis de imunoglobulina IgG de 120-130%.
As IgGs são mais eficientemente transportadas na seguinte ordem: IgG1, IgG4, IgG3 e IgG2. Desse modo, Inflixumabe e Adalimumabe, que são IgG1, são melhor transportados que Eculizumabe, que é uma IgG2.
De modo geral, existe uma correlação inversa entre a última dose do biológico na mãe e a concentração da droga no sangue do cordão. A maior parte dos estudos sugere que sejam usados até 30 semanas de gestação, muito embora, em função da imaturidade do sistema reticuloendotelial do feto, a meia vida desses medicamentos seja prolongada e eles possam ainda ser dosados no sangue do cordão ao nascimento, mesmo quando a última dose foi antes das 30 semanas de gestação.
Os anticorpos monoclonais da classe IgG, como os Anti-TNF, podem alcançar títulos mais altos nos bebês devido à difusão e transporte ativo através da placenta. Os limitados dados atuais sugerem que os antagonistas de TNF não têm ação embriotóxica ou teratogênica.
Há pouquíssimos estudos referentes ao clearence dos biológicos em crianças expostas aos mAbs, além de limitação de exames que mensurem confiavelmente a droga no sangue das crianças, sendo que, de modo geral, apenas o Infliximabe e Adalimumabe têm seus níveis relativamente conhecidos.
As proteínas de fusão, como o etanercepte e certolizumabe, têm passagem mais restrita na placenta e os níveis séricos nos bebês são menores do que nas mães.
Os anticorpos monoclonais anti-CD20 (ex. rituximabe), quando utilizados no último trimestre da gestação, causam uma depleção de linfócitos B importante na mãe e no bebê, que só se normaliza após sexto mês de vida. É sabido que a reconstituição das células B é variável de indivíduo para indivíduo, resultando em hipogamaglobulinemia e a linfopenia das células B, que podem persistir por anos em alguns pacientes.
Com relação ao leite materno, foram observados níveis sanguíneos maternos de Anti-TNF superiores aos níveis excretados no leite materno e os níveis sanguíneos das crianças decresce mesmo durante o aleitamento. Os Anti-TNF conseguem ser digeridos pelo suco gástrico do lactente a partir de enzimas proteolíticas presentes no intestino e as quantidades absorvidas pelo bebê são muito baixas e insignificantes clinicamente.
Risco infeccioso e impacto no sistema imune pós-natal em crianças expostas aos mABs durante a gestação
Com relação às crianças previamente expostas aos mABs, há várias controvérsias nos diferentes estudos consultados. Alguns estudos retrospectivos não mostram diferença de imunidade entre bebês expostos e não expostos aos mABs. No entanto, alguns estudos mostram casos de infecções respiratórias que necessitaram de antibiótico e até hospitalização. Pielonefrites, varicela complicada, hepatite por citomegalovírus, neutropenias com graves infecções de pele que requereram antibiótico EV e fator de estimulação de granulócitos foram relatados em recém-nascidos expostos a Anti-TNFα, especialmente nos casos em que foram associados outros agentes imunossupressores concomitante ao uso de biológicos. O significado desses achados não está bem claro no momento.
Importante lembrar que os bebês nascidos de mães que usaram biológicos na gestação não estão recebendo mais nenhuma droga imunossupressora e nem estão sujeitos aos efeitos da doença inflamatória de suas mães após o nascimento. Contudo, o tratamento a que suas mães foram submetidas durante a gestação pode ter afetado o sistema imunológico do feto e o seu subsequente desenvolvimento. Além disso, seu sistema imunológico ainda é naturalmente imaturo nos primeiros meses e são dependentes da imunidade humoral passiva recebida de suas genitoras (cujo sistema imunológico estava inibido) e da sua reposta imune inata.
Um estudo que buscou avaliar as mudanças imunológicas dos recém-nascidos expostos intraútero a terapias com Anti-TNFα mostrou mais células imaturas do tipo T e B helper, que crianças não expostas, nos primeiros 12 meses de vida.
Foi constatado também um número decrescente de células T regulatório (subtipo de T CD4+), moduladores essenciais na resposta imune, inversamente proporcional aos níveis séricos de Anti-TNF das mães aos 12 meses de vida.
Em resumo, amplas e específicas alterações imunológicas foram observadas em crianças expostas aos mais variados mABs, mas em geral, essas anormalidades resolvem-se espontaneamente nos primeiros meses de vida.
Resposta vacinal em bebês expostos a biológicos durante a gestação6-8
Vários estudos têm sido realizados para avaliar a resposta dos bebês expostos aos mABs, em relação à vacinação. (Quadro 3)
Num estudo com crianças expostas ao Anti-TNF intraútero, 15 crianças receberam vacina hepatite B com 6 semanas, 3, 4 e 11 meses de idade. Todas elas desenvolveram anticorpos protetores em níveis acima de 10 IU/L.
Em outro estudo,9 42 bebês com exposição antenatal ao infliximabe (n=27), adalimumabe(n=7), certolizumabe (n=3), natalizumabe (n=2), ustekinumabe (n=2), e vedolizumabe (n=1) foram comparados com oito bebês expostos a outras drogas não biológicas (esteroides, tiopurinas, etc) e nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada nos expostos aos mABs versus não expostos, em relação a anticorpos para tétano e Hib. No entanto, as taxas para Hib e tétano nessa coorte, 67% e 80% respectivamente, foram menores que as taxas de anticorpos reportadas historicamente em crianças saudáveis.
Nessa mesma coorte, 43 crianças, cujas mães receberam mAbs, foram vacinadas contra Rotavírus (vacina de vírus vivo atenuado) e sete crianças apresentaram febre e diarreia, sem nenhum evento adverso grave.
Bacillus Calmette-Guérin (BCG)10 é uma vacina bacteriana atenuada, utilizada na maior parte dos países onde a tuberculose é endêmica, geralmente dada ao nascimento.
Há um caso reportado sobre um recém-nascido – cuja mãe recebeu infliximabe na gestação para Doença de Crohn – que recebeu a BCG aos três meses de vida e que, subsequentemente, começou a apresentar queda no ganho de peso, perímetro cefálico estacionário e morreu aos 4,5 meses de idade presumivelmente por doença disseminada pela BCG. Em outro estudo, 15 crianças expostas ao infliximabe receberam BCG e três delas apresentaram linfoadenomegalia, sem complicações mais sérias.
Respostas normais após vacinação contra tétano, difteria, hepatite B, sarampo, caxumba e rubéola, coqueluche e influenza foram confirmadas em crianças expostas ao rituximabe intraútero entre 8 e 20 meses de vida. No entanto, é necessário muito cuidado, por existirem poucos dados disponíveis em relação a esse biológico que causa redução de linfócitos B nas crianças expostas.11
Assim, nesse momento, a maioria dos guidelines recomendam seguir com as vacinas inativadas de rotina, dentro dos prazos recomendados nos calendários de vacinação de cada país, indicando as vacinas de vírus vivos entre 6 a 12 meses de idade, ou até que os níveis séricos na criança estejam indetectáveis para evitar eventos adversos graves.12
No entanto, na criança menor de 12 meses exposta aos mABs, se tiver contato com o vírus do sarampo, deve-se indicar como profilaxia pós-exposição a imunoglobulina endovenosa. 13
Quadro 3. Recomendações para vacinação de lactentes expostos a biológicos durante a gestação
| REFERÊNCIA | BIOLÓGICO | VACINAS INATIVADAS | VACINAS ATENUADAS |
| The Australian Immunization Handbook | Biológicos | Liberadas | BCG após 6 meses de idade; Rotavírus contraindicada |
| Consenso de Toronto | Anti-TNF | Liberadas | Contraindicadas nos primeiros 6 meses de vida |
| The British Society for Reumatology and British Health Professionals in Reumatology | Etanercepte, adalimumabe,infliximabe, (se usados no 3º trimestre) | Liberadas | Contraindicada até 7 meses |
| Immunization Handbook 2017 New Zealand | Anticorpos monoclonais DMARDs | Liberadas | Postergar até que tenha 8 meses de vida |
| Eular | Biológicos | Liberadas | Contraindicadas nos primeiros 6 meses de vida |
| Red book * | Biológicos | Liberadas | Liberadas a partir de 12 meses de vida; perde-se rotavírus |
| Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) | Biológicos | Liberadas | Pode estar indicado o adiantamento ou contraindicada |
| Sociedade Brasileira de Imunizações** | Biológicos | Liberadas | Liberadas a partir de 6 a 8 meses de vida |
| Sociedade de Pediatria de São Paulo (SPSP) |
Biológicos | Liberadas | Liberadas a partir de 6 a 8 meses. Rotavírus contraindicada |
* Ressalta-se que essas recomendações não se aplicam a países que apresentem uma epidemiologia diferente dos EUA, onde haja necessidade de uso da BCG e de pólio oral.
** Tabela adaptada do livro Controvérsias em Imunizações 2019: vacinação de bebês expostos a biológicos durante a gestação.
Outras considerações importantes14,15
Em recente revisão sobre imunizações nas doenças autoimunes, nos guidelines de diferentes países, as vacinas deveriam ser idealmente recomendadas antes do início da imunossupressão, de modo que se obtivesse a melhor reposta imune possível ao imunobiológico. A vacinação dos indivíduos com DAI ou DR idealmente antes, e eventualmente durante o uso de biológicos, além de oferecer proteção contra graves infecções, assume na gestante uma relevância ainda maior, na medida em que possibilita a transferência de imunoglobulinas do tipo IgG ao feto, protegendo o bebê nos primeiros meses de vida, contra as principais doenças infectocontagiosas da infância.
O risco potencial de imunossupressão nos primeiros meses de vida de crianças expostas aos biológicos intraútero também torna necessária a vacinação dos familiares que convivem com elas, de modo a prevenir potenciais infecções. Sugere-se que estejam com o calendário atualizado, especialmente as vacinas inativadas como influenza, coqueluche e outras doenças infectocontagiosas.
Com relação às vacinas de vírus vivos nos contactantes, os estudos têm mostrado segurança em relação às vacinas tríplice viral (SCR), varicela e rotavírus (RV), desde que sejam seguidos cuidados de higiene, especialmente em relação ao contato com as fezes dos vacinados pelo RV e, no caso de rash pela varicela, evitar o contato do vacinado com a criança imunossuprimida enquanto persistirem as lesões.
Conclusões
Há inúmeros estudos mostrando que o uso de Anti-TNF parece ser seguro durante a gestação, assim como não afeta o crescimento intrauterino do feto, o desenvolvimento, a resposta às vacinas e anormalidades imunológicas.
Adicionalmente, em função dos muitos mecanismos de ação dessas drogas, não se pode, nem se deve generalizar a experiência com os Anti-TNF com os outros mABs.
Há muito mais coisas que não sabemos, do que coisas que sabemos sobre os efeitos dos biológicos. A dosagem do nível sérico dessas drogas na criança poderá contribuir para a definição de conduta quanto ao seu esquema de imunização.
Assim, monitorar esses eventos irá requerer um amplo número de crianças para que saibamos o real impacto da exposição intraútero aos mAbs no desenvolvimento do sistema imunológico, risco de infecções, doenças autoimunes, câncer na infância e adolescência, resposta a curto e longo prazo às vacinas, etc.
Referências
- Sociedade Brasileira de Imunizações. Revista Imunizações. São Paulo: SBIm. 2019;12. Available from: https://sbim.org.br/images/revistas/revista-imuniz-sbim-v12-n1-2019.pdf
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